У людей с правильной толерантностью к глюкозе постпрандиальная гипергликемия обычно не превышает 140 мг/дл и возвращается к значениям до еды через 2-3 часа. Это означает, что в течение большей части суток концентрация глюкозы не зависит от еды.
В период, когда мы не кушаем, концентрация глюкозы в сыворотке крови регулируется сложным гормональным механизмом, в котором главную роль играет правильно выделяемый и работающий инсулин.
Контроль уровня сахара после еды основан на определении глюкозы через 2 часа после начала приема пищи. Это должен делать каждый больной дома с использованием глюкометра.
Глюкометр это электронное устройство, позволяющее самостоятельно измерять сахар в крови. Капля крови из подушки пальца размещается на кончике глюкометра, который через несколько секунд позволяет узнать результат. Каждый больной диабетом должен самостоятельно контролировать свою гликемию, а кроме того, вести дневник пациента.
В такой дневник записывают результаты самоконтроля уровня сахара в крови, наблюдаемые симптомы, данные, касающиеся еды и форм лечения, инфекции и болезни, стрессы, даты месячных, физическую активность.
Зачем измерять уровень глюкозы после еды?
Постпрандиальная гликемия (ППГ) – повышение уровня глюкозы в крови после еды. Более 250 млн человек в мире и около 8 млн в России болеют сахарным диабетом. Ежегодно количество больных продолжает увеличиваться независимо от возраста и страны проживания.
Их жизнь омрачается возникновением серьезных осложнений с стороны глаз, почек, нервной и сердечнососудистой систем, «диабетической стопы». Причиной этих осложнений является плохой контроль гликемии, который оценивается по уровню гликированного гемоглобина HbA1c, отражающего все колебания глюкозы крови в течение 3 месяцев.
У пациентов с сахарным диабетом уровень глюкозы крови через 2 часа после начала приема пищи близок к пиковому значению и обеспечивает оценку ППГ.
Клиническая практика доказала, что резкий всплеск всех осложнений сахарного диабета наблюдается, если уровень гликированного гемоглобина (НbA1c) превышает 7%, при этом 70% вклада в уровень HbA1c вносит уровень гликемии через 2 часа после еды (ППГ) > 7,8 ммоль/л.
В «Рекомендациях по контролю постпрандиальной гликемии» Международной федерации диабета (IDF, 2007 год), основанных на высоком уровне доказательности, подтверждается, что ППГ опасна и должна подвергаться коррекции.
Неконтролируемое повышение уровня глюкозы после еды повреждает внутреннюю оболочку сосудов – ткань эндотелия, вызывая развитие микро- и макроангиопатии. Острые пики ППГ сопровождаются не только глюкозотоксичностью, но и липотоксичностью, способствуя прогрессированию атеросклероза.
ППГ является независимым фактором риска развития макроангиопатии и сердечно-сосудистых заболеваний у людей с сахарным диабетом (СД) типа 1 и особенно типа 2 (основной причины смерти больных). ППГ связана с повышенным риском ретинопатии, ряда онкологических заболеваний, нарушением познавательных функций у лиц пожилого возраста.
Кроме того, имеется зависимость между плохим контролем гликемии и развитием депрессии, которая, в свою очередь, становится серьезным препятствием в изменении лечения СД.
немедикаментозных средств, включая рациональное питание и физические нагрузки.
Уровень глюкозы в плазме через 2 часа после еды не должен превышать 7,8 ммоль/л при этом желательно избегать гипогликемий (2-часовой интервал определен в связи с рекомендациями большинства диабетических и медицинских организаций).
Самоконтроль остается оптимальным методом мониторинга глюкозы. Для пациентов с СД типа 1 и типа 2 на инсулинотерапии самоконтроль должен проводиться не менее 3-х раз в день. Для пациентов без инсулинотерапии самоконтроль также важен, но его режим подбирается индивидуально в зависимости от показателей гликемии и вида сахароснижающей терапии.
Контроль эффективности лечения должен проводиться так часто, как это необходимо для достижения целевых значений гликемии натощак и через 2 часа после еды.
В течение суток человек всего 5 часов (с 3.00 до 8.00) находится в «состоянии натощак», а все остальное время – после приема пищи или в процессе ее всасывания (абсорбции). Поэтому становится понятным, что измерение глюкозы только перед завтраком малоинформативно для оценки степени компенсации, изменения лечения и плана питания.
Профессор L’ Monnier (Франция) рекомендует людям с сахарным диабетом проводить самоконтроль по следующей схеме:
- 1 тип диабета (если завтрак в 8.00): 8.00–12.00–17.00–23.00.
- 2 тип диабета (при HbA1c от 6,5% до 8%): в 8.00–10.00–14.00–17.00, поскольку в 10.00 чаще самый высокий уровень гликемии, а уровень глюкозы в 14.00 чаще всего коррелируется с HbA1c.
Критерии компенсации:
- HbA1c ≤ 6,5%,
- глюкоза плазмы натощак < 6,1 ммоль/л,
- через 2 часа после еды (ППГ) < 7,8ммоль/л
Источник: http://www.diadom.ru/news/2009/08/378/
Постпрандиальная гипергликемия — фактор риска осложнений сахарного диабета 2-го типа: современные принципы коррекции
В последние десятилетия во всем мире отмечается неуклонный рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) 2-го типа. При сохранении этой тенденции число больных увеличится до 215,6 млн к 2010 г. и до 300 млн к 2030 г.
Применение пероральных противодиабетических препаратов и инсулина привело к тому, что острые осложнения диабета стали редкой причиной смерти больных СД 2-го типа. Однако серьезной проблемой остаются микрососудистые осложнения: нефропатия, ретинопатия, нейропатия; основную угрозу для больных СД 2-го типа представляют макрососудистые осложнения (прежде всего инфаркт миокарда и инсульт), доля которых в структуре смертности достигает 65%.
Одна из основных причин повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений при СД — гипергликемия, инициирующая повреждение эндотелия сосудов, дисфункция которого приводит к развитию атеросклероза. Сравнительный анализ показателей смертности от сердечно-сосудистой патологии у пациентов с СД и без него свидетельствует о достоверно более высоких уровнях данного показателя у больных СД независимо от возраста и пола.
Многочисленные проспективные исследования подтверждают связь между показателями смертности от сердечно-сосудистой патологии и уровнем НbА1с у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа [15] (рис. 4, см. бумажную версию журнала), в связи с чем необходимо поддержание строгой компенсации СД для достижения потенциального эффекта — снижения смертности от сердечно-сосудистой патологии.
В норме поджелудочная железа отвечает на подъем гликемии выбросом инсулина (ранний пик), однако у больных СД 2-го типа наряду с инсулинорезистентностью (ИР) снижена первая фаза секреторного ответа на пищевую нагрузку и фактически отсутствует вторая — медленная фаза, в процессе которой секреция инсулина характеризуется монотонностью, что обусловливает чрезмерную постпрандиальную гипергликемию, несмотря на избыточную секрецию инсулина. В итоге развивается состояние несоответствия временной продукции инсулина с диссоциацией гликемии и инсулинемии.
Рассматривая стандартный трехразовый режим питания, отметим, что основное время в течение суток приходится на состояние после еды либо на постабсорбционное состояние (рис. 5, см. бумажную версию журнала). Следовательно, избыточное повышение уровня глюкозы в крови после еды, с одной стороны, является ранним и наиболее адекватным диагностическим признаком СД 2-го типа, с другой — имеет неблагоприятное прогностическое значение с точки зрения сердечно-сосудистых осложнений, что подтверждает одно из последних исследований в данной области DECODE (Diabetic Epidemiology Collaborative Analysis Of Diagnostic Criteria in Europe).
Максимальный рост смертности отмечен в группе повышенной (>11,1 ммоль/л) постпрандиальной гликемии. По результатам этого исследования, снижение постпрандиальной гликемии на 2 ммоль/л потенциально может снизить смертность при СД на 20—30%.
Данные Хельсинкского исследования полицейских (Helsinki Policemen Study) указывают на повышенный риск сердечно-сосудистой патологии: 5-летняя частота летальных исходов от ишемической болезни сердца у мужчин в возрасте 30—59 лет достоверно коррелировала с повышенным показателем гликемии через 1 час в ходе глюкозотолерантного теста.
Высокая концентрация глюкозы вызывает структурные и функциональные нарушения в эндотелиальных клетках, что увеличивает их проницаемость и поступление различных веществ, в том числе липидов, из кровотока в стенку кровеносного сосуда, тем самым инициируя и ускоряя процесс атеросклероза.
Постпрандиальная гипергликемия ведет к гиперпродукции свободных радикалов и тромбина, что увеличивает риск тромбообразования у больных диабетом. Кроме того, при острой гипергликемии повышается концентрация адгезивных молекул IСАМ-1, что усиливает адгезию лейкоцитов к клеткам эндотелия — первый этап атерогенеза.
В исследованиях показано, что абсолютные значения концентраций инсулина натощак у больных диабетом 2-го типа соответствуют таковым у здоровых лиц, несмотря на повышенные концентрации глюкозы. Более того, общее количество инсулина, секретируемого за 24 часа, у лиц без диабета и больных диабетом 2-го типа одинаково, что указывает на необходимость устранения недостаточности постпрандиальной секреции инсулина.
Нарушение функции β-клеток во время и после приема пищи у больных СД 2-го типа резко отрицательно влияет на обмен глюкозы. Постпрандиальные концентрации глюкозы значительно повышаются и не нормализуются перед следующим приемом пищи, что приводит к увеличению гликемии в целом (т.е. повышению гликемии натощак).
Однако снижение постпрандиальных концентраций глюкозы способствует снижению гликемии натощак, поскольку у многих больных диабетом 2-го типа поздняя постпрандиальная секреция инсулина и секреция его натощак находятся в пределах нормы. Следовательно, назначая адекватную терапию только во время приема пищи, можно добиться контроля гликемии в течение 24 часов.
Современные методы лечения не нацелены специально на прандиальную секрецию инсулина. Наиболее часто используемый препарат сульфонилмочевины — глибенкламид — снижает концентрацию глюкозы на 24 часа, но не корректирует аномальный тип секреции инсулина и не влияет на постпрандиальную гипергликемию у больных диабетом 2-го типа.
Недостатками препаратов этой группы являются также риск эпизодов гипогликемии и развитие вторичной резистентности при длительном лечении в результате истощения функции β-клеток поджелудочной железы, поэтому поиск новых средств для лечения СД 2-го типа продолжается.
На основе принципа приема препарата во время еды разработан новый химический класс — прандиальные регуляторы гликемии, механизм действия которых опосредован через избирательную стимуляцию β-клеток. Возможность посредством использования гипогликемизирующих препаратов устранить прандиальные пики гликемии, являющиеся самостоятельным независимым фактором риска сердечно-сосудистой патологии и смертности, позволяет выработать современную стратегию в лечении СД 2-го типа.
При определении критериев «идеального» препарата для лечения сахарного диабета 2-го типа, обеспечивающего оптимальные физиологические колебания гликемии в течение суток, актуально:
- быстрое начало действия после приема пищи;
- короткая продолжительность действия;
- быстрое выведение и отсутствие кумуляции;
- длительный контроль гликемии.
Кроме того, препарат должен замедлять всасывание углеводов, снижать продукцию глюкагона, повышать чувствительность тканей к инсулину.
Из известных средств в определенной мере соответствуют названным критериям:
- ингибиторы всасывания глюкозы (акарбоза, миглитол);
- ультракороткие аналоги инсулина (новорапид, хумалог);
- регуляторы прандиальной гипергликемии (репаглинид, натеглинид).
В последнее время исследуется роль амилина и лептина в патогенезе СД 2-го типа и их влияние на углеводный обмен. Ингибиторы всасывания глюкозы оказывают блокирующее действие на кишечные α-гликозидазы, участвующие в расщеплении полисахаридов, замедляют всасывание моно- и дисахаридов в просвете кишечника.
Акарбоза позиционируется как фармакологический препарат для лечения и профилактики СД 2-го типа. В пилотном исследовании показано, что акарбоза снижает всасывание глюкозы в кишечнике, тем самым уменьшая постпрандиальную гипергликемию, что приводит к понижению постпрандиального уровня инсулина в крови. Уменьшение выработки инсулина в условиях контролируемого постпрандиального состояния теоретически может оказывать протективное действие на инсулин-продуцирующие клетки.
Кроме того, в результате 4-месячного применения акарбозы у некоторых пациентов отмечено снижение инсулинорезистентности; немаловажно, что длительное использование этого препарата не оказывает токсического действия. Акарбоза нивелирует суточные колебания глюкозы в крови и не вызывает прибавки веса. Однако следует учитывать, что ингибиторы всасывания глюкозы могут вызывать метеоризм и абдоминальный дискомфорт, а при патологии печени — повышение уровня печеночных трансаминаз.
Особенностями применения аналогов ультракоротких инсулинов являются быстрое начало действия (через 10—15 минут), достижение максимальной концентрации в крови к 40-й минуте — в 2 раза быстрее и активнее, чем при использовании человеческих инсулинов. Таким образом, аналоги ультракороткого инсулина, имитируя действие пищевого инсулина, в большей степени, чем инсулины короткого действия, влияют на постпрандиальную гликемию.
Поскольку не отмечено влияния аналогов ультракороткого инсулина на препрандиальную гликемию ввиду их короткого действия, необходимо обязательно назначать базальный инсулин, что в условиях гиперинсулинемии и инсулинорезистентности не является оптимальным методом коррекции гликемии. Существенное значение имеют высокая стоимость аналогов инсулина и необходимость жесткого контроля гликемии при их применении.
Репаглинид является производным бензойной кислоты и структурно относится к меглинитиду, в котором присутствует несульфомочевинная часть молекулы глибенкламида. Механизм действия репаглинида основан на закрытии АТФ-зависимых калиевых каналов и ингибировании вхождения калия в клетку, что приводит к деполяризации мембраны, открытию вольтажзависимых кальциевых каналов и повышению уровня цитозольного кальция с последующим высвобождением инсулина.
Репаглинид взаимодействует с другим местом связывания, нежели препараты сульфонилмочевины, не попадает внутрь β-клеток и не вызывает высвобождения инсулина посредством какого-либо другого механизма. В отличие от препаратов сульфонилмочевины, высвобождение инсулина под влиянием репаглинида не нарушается, если β-клетки находятся в состоянии метаболического стресса в присутствии 2,4-динитрофенола.
Репаглинид сохраняет биосинтез инсулина в островковых клетках поджелудочной железы, так как не влияет на синтез инсулина. Такой механизм действия позволяет предположить, что при длительном назначении репаглинида не будет развиваться истощение β-клеток и, следовательно, вторичная резистентность к оральным препаратам, диктующая необходимость перевода на инсулинотерапию.
После перорального приема здоровыми добровольцами или больными диабетом 2-го типа репаглинид быстро всасывается и метаболизируется (Тмакс и T1/2 равняются примерно 1 часу). Репаглинид метаболизируется системой изоферментов цитохрома Р450 3А4 в печени и выводится главным образом с желчью в кишечник и далее каловыми массами. Его метаболиты не обладают какой-либо клинически значимой сахароснижающей активностью.
Пероральное назначение препарата больным диабетом 2-го типа быстро и значительно увеличивает концентрацию инсулина в плазме, что приводит к существенному снижению уровня глюкозы в крови. Исследования зависимости эффекта от дозы препарата показали, что прием репаглинида в дозах 0,5—4,0 мг непосредственно перед приемом пищи эффективно улучшал состояние компенсации углеводного обмена.
Как известно, аминокислоты являются эффективными стимуляторами секреции инсулина β-клетками во время еды, что послужило основанием для разработки и создания нового класса препаратов — аналогов аминокислот. Натеглинид представляет собой структурный аналог аминокислоты D-фенилаланина, однако по активности в отношении секреции инсулина он в 50 раз превышает D-фенилаланин.
Механизм действия натеглинида опосредован его взаимодействием со специфическими сульфонилмочевинными рецепторами мембран клеток (SUR1), однако, в отличие от производных сульфонилмочевины, натеглинид действует более быстро и кратковременно, высвобождаясь из связи с рецепторами через несколько секунд.
Результатом данного механизма действия является непродолжительное усиление секреции инсулина, позволяющее предупредить постпрандиальную гипергликемию, но не вызывающее продолжительной стимуляции секреции инсулина и не повышающее риск гипогликемии. Эффект натеглинида в отношении секреции инсулина является глюкозозависимым.
Достоинствами препарата являются высокая селективность в отношении АТФ-зависимых калиевых каналов β-клеток поджелудочной железы и отсутствие существенного влияния на клетки сосудов и сердца.
Натеглинид хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и метаболизируется системой изоферментов цитохрома Р450 3А4 и 2С9 в печени. Преимущественный путь выведения — с мочой (80%).
В двойном слепом исследовании у 289 больных СД 2-го типа применяли натеглинид в дозах 30, 60, 120 или 180 мг три раза в сутки (за 10 мин до еды) либо плацебо в течение 12 недель. После приема пищи натеглинид быстро повышал уровень инсулина (в течение 30 мин) и уменьшал прирост гликемии после еды, не влияя на уровень триглицеридов.
Через 12 недель уровень НbА1с достоверно снизился по сравнению с плацебо при лечении натеглинидом в дозах 60, 120 и 180 мг три раза в сутки, в то время как достоверное снижение гликемии натощак было отмечено только при его применении в дозе 120 мг/сут. Данное исследование показало, что оптимальный сахароснижающий эффект достигается при дозе препарата 120 мг перед тремя основными приемами пищи.
В другом крупном двойном слепом плацебоконтролируемом 24-недельном исследовании у больных СД 2-го типа была сопоставлена эффективность монотерапии натеглинидом в дозе 120 мг три раза в сутки (n=179) или метформином в дозе 500 мг три раза в сутки (n=178) и комбинированной терапии двумя препаратами (n=172).
Натеглинид и метформин достоверно улучшали контроль диабета, который оценивали на основании снижения уровня НbА1с, но механизм их действия был разный: натеглинид уменьшал в основном постпрандиальную гипергликемию, тогда как метформин оказывал большее влияние на уровень глюкозы крови натощак. Наиболее выраженное снижение уровня НbА1с и гликемии отмечено на фоне комбинированной терапии.
Высокая эффективность комбинированной терапии подтверждена в 24-недельном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании у 467 больных СД 2-го типа, у которых не удавалось добиться адекватного контроля гликемии путем диетотерапии и применения метформина в максимальной дозе. Этим пациентам назначали натеглинид в дозах 60 или 120 мг три раза в сутки либо плацебо.
Через 24 недели уровень НbА1с у больных, получавших натеглинид в двух дозах в комбинации с метформином, снизился на 0,4 и 0,6% по сравнению с таковым у больных, которым проводилась терапия метформином и плацебо.
В контролируемых исследованиях отмечена хорошая переносимость натеглинида. Дозозависимых нежелательных реакций выявлено не было. Снижение уровня гликемии менее 3,3 ммоль/л зарегистрировано у 3 больных, получавших натеглинид в дозе 120 мг три раза в сутки.
Использование новых классов препаратов, способствующих восстановлению физиологического ритма секреции инсулина и коррекции постпрандиального пика гипергликемии, открывает новые возможности для снижения частоты развития осложнений сахарного диабета 2-го типа, что ведет к улучшению качества жизни больных и значительной экономии средств для системы здравоохранения.
Источник: http://www.mednovosti.by/journal.aspx?article=1782
Постпрандиальная гликемия: возможность надежного и эффективного контроля
Научный и практический интерес к глобальной проблеме медицины XXI века – сахарному диабету (СД) – продолжает активно возрастать. Около 85–95% больных СД составляют больные с СД типа 2 (СД 2). По неутешительным эпидемиологическим прогнозам в мире ожидается увеличение количества больных СД 2 со 150 млн (2000 г.) до 225 к 2010 г. и 300 млн к 2025 г. Медико-социальная значимость СД 2 определяется прежде всего его тяжелыми осложнениями, приводящими к ранней инвалидизации, сокращению продолжительности жизни и ухудшению качества жизни, высокой смертности.
При манифестации СД 2 секреция инсулина в среднем снижается на 50%, а чувствительность к инсулину – на 70%; от момента установления диагноза функция b-клеток ухудшается со скоростью примерно 4–6% в год.
Постпрандиальный контроль гликемии – важнейшая задача современной диабетологии
Хроническая гипергликемия как ведущий фактор развития поздних осложнений СД 2 требует оптимального лечения с достижением целевых метаболических показателей с момента дебюта СД. Длительное время интерес врачей был в основном сосредоточен на таких известных параметрах метаболического контроля, как гликемия натощак и уровень HbA1c.
Столь серьезное внимание, уделяемое этому вопросу, не случайно и продиктовано тем, что не в состоянии натощак, а после приема пищи человек проводит большую часть своей активной жизни. У здоровых людей уровень гликемии ограничивается пиковым значением менее 7,7 ммоль/л через 1–1,5 ч после приема пищи, однако средняя концентрация глюкозы редко превышает 5,5 ммоль/л на период более 30 мин после еды. Уже через 3 ч после еды гликемия достигает препрандиального уровня, несмотря на процессы абсорбции, продолжающиеся еще в течение 5–6 ч после приема пищи.
Очевидна важность ограничения резких колебаний концентрации глюкозы для предотвращения не физиологических гипергликемических пиков после еды у больных СД. Кроме того, между ППГ и концентрацией глюкозы натощак и до приема пищи существует четкая связь: невозможность справиться с ППГ-пиками приводит к повышению уровня гликемии в течение дня.
Накапливается все больше научных данных о патофизиологических последствиях ППГ, вносящих серьезный вклад в риск развития и прогрессирования атеросклероза. Острая ППГ вызывает активацию свертывающей системы крови, функции тромбоцитов, повышает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. В условиях персистирующей гипергликемии формируются количественные и качественные изменения липидного профиля атерогенного характера.
Другие последствия ППГ – увеличение образования протеинкиназы С, активирующей выработку сосудосуживающих факторов, снижение биологической активности NO, клеточный оксидативный стресс, активация NF-kВ рецепторов и как следствие – развитие эндотелиальной дисфункции и атерогенеза [4]. Более того, гипергликемия нарушает продукцию матрикса эндотелиоцитами, что ведет к утолщению основной мембраны, увеличивает синтез эндотелиальными клетками коллагена IV типа и фибронектина с увеличением активности ферментов, вовлеченных в синтез коллагена.
Результаты исследования UKPDS убедительно продемонстрировали достоверные преимущества жесткого контроля гликемии: снижение уровня HbA1c на 1% уменьшает риск смерти у больных СД 2 на 21%, острого инфаркта миокарда – на 14%, микрососудистых осложнений – на 37%, заболеваний периферических сосудов – на 43%. Важно отметить, что при впервые диагностированном СД 2 сосудистые осложнения уже наблюдаются практически у половины больных, и первостепенной задачей лечения является достижение его компенсации на протяжении длительного времени.
Одним из начальных патофизиологических дефектов секреторной функции b-клеток является исчезновение ранней фазы секреции инсулина, что приводит к повышению ИР, усилению глюконеогенеза, снижению периферической утилизации глюкозы и как следствие – к ППГ. Физиологическая секреция инсулина в ответ на прием пищи включает две фазы.
Ранняя фаза, составляющая около 10% от всего секретируемого за сутки инсулина, вызывает подавление секреции глюкагона, гепатической продукции глюкозы, периферического липолиза, повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, способствуя утилизации ими глюкозы, т.е. контролирует и предупреждает дальнейший рост постпрандиальной гликемии.
Оптимизация подходов к терапии СД 2 является приоритетной проблемой современной медицины. Самая обширная группа стимуляторов секреции инсулина представлена производными сульфонилмочевины (ПСМ), которые применяются в клинической практике более 50 лет. Открытие важной роли аминокислот в стимуляции секреции инсулина явилось основой для создания секретогенов – производных аминокислот.
Первым зарегистрированным в России препаратом из группы прандиальных регуляторов гликемии является репаглинид – производное карбамоилметилбензоевой кислоты. Основной механизм действия репаглинида направлен на ведущий патофизиологический дефект b-клеток при СД 2 – препарат восстанавливает раннюю фазу секреции инсулина и тем самым эффективно контролирует ППГ.
Стимуляция секреции инсулина под влиянием репаглинида, как и ПСМ, опосредована АТФ-зависимыми K+-каналами мембраны b-клеток, где препарат имеет свой специфический участок связывания (мол. масса 36 кДа). Проведенный сравнительный экспериментальный анализ разных блокаторов АТФ-зависимых K+-каналов свидетельствует о том, что репаглинид не взаимодействует с местом связывания ПСМ на SUR-1. Молекула репаглинида не содержит сульфонилмочевинных радикалов и обладает рядом уникальных фармакологических свойств.
Существенно, что стимулирующий эффект препарата является глюкозозависимым. Репаглинид in vitro при отсутствии в среде глюкозы не увеличивает секрецию инсулина b-клетками (в отличие от ПСМ), но если концентрации глюкозы выше 5 ммоль/л, оказывается в несколько раз более активным, чем ПСМ. К положительным свойствам препарата нужно отнести и то, что он не вызывает прямого экзоцитоза и не подавляет биосинтез инсулина в b-клетке.
Стимулирующий эффект репаглинида на секрецию инсулина b-клетками быстрый и кратковременный благодаря особенностям фармакологического профиля препарата. Быстрая абсорбция, начало действия через 5–10 мин и достижение пика концентрации через 1 ч позволяют препарату эффективно контролировать ППГ.
Кроме того, период полужизни препарата составляет около 1 ч; концентрация инсулина возвращается к препрандиальной через 3–4 ч после приема, что позволяет максимально имитировать физиологическую секрецию инсулина во время еды и снизить вероятность гипогликемии в промежутках между приемами пищи.
Наряду с риском гипогликемических состояний, очевидны и другие серьезные клинические и метаболические последствия нефизиологической ГИ – увеличение массы тела, показателей артериального давления, повышение атерогенного потенциала липидного профиля крови. Посредством ряда патофизиологических механизмов ГИ способствует атерогенезу – стимулируются реакции, запускающие митоз, повышается синтез ДНК в эндотелиальных и гладких мышечных клетках сосудов; повышается синтез как эндотелина-1, так и ИАП-1, оба из которых являются факторами развития атеросклероза.
Существенным клиническим преимуществом терапии репаглинидом, глюкозозависимый эффект которой обеспечивается за счет усиления ранней фазы секреции инсулина, без развития выраженной хронической ГИ, что приводит к крайне низкому риску гипогликемий. Результаты сравнительных исследований свидетельствуют о том, что репаглинид имеет по крайней мере одинаковую эффективность с ПСМ, но при этом вызывает меньший риск тяжелых гипогликемий.
В рандомизированном двойном слепом исследовании К.Esposito и соавт. (2004 г.) (репаглинид в сравнении с глибенкламидом) показано положительное влияние репаглинида на функциональное состояние эндотелия у больных с впервые выявленным СД 2.
Через 12 мес фармакотерапии при сопоставимом гликемическом контроле (снижение HbA1c на 0,9%) у больных, получавших репаглинид, по сравнению с теми, кто принимал глибенкламид, отмечено статистически значимое снижение толщины интимы-медии сонных артерий (>0,020 мм), концентраций маркеров системного воспаления – интерлейкина-6 и С-реактивного белка.
Репаглинид может применяться как в виде монотерапии, так и в комбинации с метформином, инсулином. Препарат выводится из организма преимущественно с желчью через желудочно-кишечный тракт (90%) и только менее 8% через почки; исходя из этого, его можно применять у больных СД 2 с нарушением функции почек (клиренс креатинина не менее 30 мл/мин) и печени.
Фармакокинетика препарата практически не меняется с возрастом, что с учетом низкого риска гипогликемий делает привлекательным его применение у пожилых больных СД 1. Репаглинид следует принимать непосредственно перед каждым основным приемом пищи или в любое время в течение 30 мин до еды в начальной дозе 0,5 мг; при отсутствии адекватного эффекта разовая доза титруется и может быть увеличена до 4 мг (максимальная суточная доза 16 мг). При пропуске приема пищи препарат не применяют.
Таким образом, в последние годы в многочисленных исследованиях доказана взаимосвязь постпрандиальных гипергликемических пиков и осложнений СД. Длительные периоды гипергликемии, наблюдаемые между приемами пищи, приводят к повышению среднего уровня гликемии и НbА1с.
Эффективный пероральный прандиальный регулятор – репаглинид – восстанавливает физиологический секреторный ответ b-клеток на прием пищи; действие препарата обратимо, что препятствует развитию ГИ и, следовательно, гипогликемических состояний; он может применяться в гибком режиме, что способствует высокой комплаентности и улучшению качества жизни пациентов.
Источник: http://con-med.ru/magazines/consilium_medicum/consilium_medicum-09-2008/postprandialnaya_glikemiya_vozmozhnost_nadezhnogo_i_effektivnogo_kontrolya/?¤t_fieldset=SOCSERV
Постпрандиальная гликемия и сердечно-сосудистые заболевания у больных сахарным диабетом 2 типа
Распространенность сахарного диабета (СД) в мире очень высока. Согласно статистике, сегодня этим заболеванием страдают почти 400 млн человек. Несмотря на достижения в диагностике и лечении СД 1 и 2 типа, его осложнения остаются главной проблемой для многих пациентов.
О связи между степенью гипергликемии и поражением микрососудов сетчатки, почек и периферических нервов свидетельствуют результаты крупных проспективных клинических исследований (DCCT (1993), UKPDS (1998)). Если микрососудистые осложнения возникают в результате токсического воздействия гипергликемии, то макрососудистые обусловлены гипергликемией, гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью (ИР), гиперлипидемией, артериальной гипертензией, повышеной агрегацией тромбоцитов, снижением фибринолитической активности крови и другими проявлениями метаболических нарушений.
Установлено, что число нефатальных проявлений ишемической болезни сердца (ИБС) и смертей от нее у больных СД 2 типа в два – четыре раза выше, чем у людей того же возраста, не страдающих данным заболеванием. Главными факторами, влияющими на развитие ИБС у пациентов с СД, являются ИР и гиперинсулинемия.
Кроме того, результаты большого количества клинических исследований показывают, что не менее важен уровень постпрандиальной гликемии. Например, исследование DECODE, в котором оценивали риск смерти при разных вариантах гипергликемии, доказало, что постпрандиальный уровень глюкозы – независимый фактор риска, который прогностически более значим, чем уровень НbА1с.
Именно поэтому для оценки риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у больных СД 2 типа необходимо учитывать не только уровень гликемии натощак и НbА1с, но и уровень глюкозы крови через 2 часа после еды.
Предполагают, что величина пиков глюкозы, связанных с приемом пищи, более значима для оценки риска развития сердечно-сосудистых заболеваний при СД 2 типа, чем уровень глюкозы натощак. Наличие признаков микроциркуляторных и сосудистых поражений у большинства больных при постановке диагноза свидетельствует о том, что постпрандиальная гипергликемия существовала еще до выявления клинических признаков диабета и в течение длительного времени риск развития осложнений был повышен.
СД 2 типа – гетерогенное заболевание, развитие которого обусловлено сочетанием генетических и средовых факторов. На фоне длительной и прогрессирующей ИР нарушается и снижается функция бета-клеток. В патогенезе диабета важная роль отводится нарушению ранней фазы секреции инсулина, благодаря которой преодолевается ИР тканей и блокируется гликогенолиз в печени.
Содержание глюкозы в крови в течение суток непостоянно и достигает наибольших значений после еды. Бета-клетка должна выделить столько инсулина, чтобы уровень глюкозы после еды оставался в пределах допустимых значений. Так, у лиц, не имеющих нарушений углеводного обмена или СД, нагрузка глюкозой приводит к немедленной секреции инсулина, который достигает максимальных значений в течение 10 минут (первая фаза), затем следует вторая фаза, при которой указанный максимум достигается через 20 минут.
При нарушении толерантности к глюкозе или СД 2 типа возникает сбой этой системы: сокращается или отсутствует первая фаза секреции инсулина. Вторая фаза может быть сохранена или нарушена незначительно (в зависимости от тяжести заболевания).
Доказано, что основная роль в патогенезе сосудистых осложнений при СД принадлежит неферментативному аутоокислению глюкозы, гликированию белков, окислительному стрессу. Однако инициирует эти процессы хроническая гипергликемия.
Высокие уровни глюкозы угнетают функцию бета-клеток. Необходимо отметить, что снижение секреторной функции бета-клеток при гипергликемии обратимо. Исследования показали, что бета-клетки существуют в динамическом состоянии, то есть происходят процессы пролиферации и репликации – адаптация бета-клеток. Однако при хронической гипергликемии адаптационная способность бета-клеток значительно снижается.
Нарушенная секреция инсулина при хронической гипергликемии может быть восстановлена при условии нормализации углеводного обмена. Глюкозотоксичность как результат хронической гипергликемии является одной из причин прогрессирования ИР. В настоящее время гипергликемия и гиперинсулинемия рассматриваются как независимые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Хроническая гипергликемия запускает ряд патологических механизмов: активацию полиолового шунта с повышенным синтезом сорбитола и развитием тканевого отека, увеличение образования конечных продуктов гликирования, активности протеинкиназы С. В результате происходит интенсивное образование свободных радикалов, высокореактивных соединений, повреждающих белковые структуры, в том числе клеточные органоиды, ферменты, структурные белки.
В условиях хронической гипергликемии повышается активность атерогенеза, усиливается процесс окисления липидов, дисфункция эндотелия, снижается образование оксида азота и увеличивается вазоконстрикторная активность.
Основной повреждающий механизм при СД – окислительный стресс, при котором повышается уровень свободных радикалов (оксидов). Нарушается баланс между прооксидантами и антиоксидантной защитой (супероксиддисмутазами, каталазами, глутатионами и др.). В результате снижения активности антиоксидантной системы, повреждения ферментов полиолового обмена глюкозы, митохондриального окисления, гиперокисления липидов прогрессируют метаболические нарушения и осложнения СД.
Данные исследования UKPDS (1998) свидетельствуют о том, что гипергликемия – не основной фактор, определяющий поражение макрососудов: при повышении уровня НbА1с с 5,5 до 9,5% частота поражения микрососудов возрастает почти в десять раз, а риск поражения макрососудов – только в два раза.
В исследовании SAHS было продемонстрировано, что ключевым фактором риска поражения сердечно-сосудистой системы является ИР. При нарушении передачи сигналов инсулина в жировых клетках возрастает поток свободных жирных кислот (СЖК) из адипоцитов. В эндотелиальных клетках сосудов СЖК окисляются с избыточным образованием реактивных кислородных радикалов, как и в условиях гипергликемии. Повышенное образование супероксидного аниона приводит к инактивации простациклинсинтетазы и эндотелиальной NО-синтазы – двух основных антиатерогенных ферментов, уровни которых снижены у больных СД.
Поскольку гипергликемия является мощным фактором развития атеросклероза, в настоящее время жесткий контроль глюкозы в крови рассматривается как один из способов профилактики развития и прогрессирования сосудистых осложнений.
Согласно результатам многоцентрового рандомизированного исследования UKPDS (1998), интенсивный контроль гликемии способствует достоверному снижению частоты микрососудистых осложнений, но не макрососудистых. В рамках исследования UKPDS не проводилась коррекция постпрандиальной гипергликемии, но результаты этого исследования вызвали интерес к этому показателю.
Для профилактики сосудистых осложнений и замедления их прогрессирования необходимо использовать все способы коррекции гликемии: изменение образа жизни и питания, снижение массы тела (при наличии ожирения), применение сахароснижающей терапии. При этом медикаментозная терапия должна быть сопряжена с минимизацией риска развития гипогликемии и уменьшением вариабельности гликемии.
В связи с этим особое значение приобретает активный самоконтроль глюкозы в крови. Согласно алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД для обеспечения адекватного гликемического статуса пациент должен осуществлять контроль гликемии не менее четырех раз в день.
В 2007 г. Международная федерация диабета опубликовала руководство по контролю постпрандиальной гликемии, в котором подчеркивается значение контроля гликемии через 2 часа после еды для мониторинга эффективности проводимой терапии. Так, в исследовании ROSSO проводилась ретроспективная оценка взаимосвязи самоконтроля уровня глюкозы в крови со смертностью и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Длительность работы – 6,5 года, количество пациентов – 3268. Конечные точки исследования: осложнения СД (нефатальный инфаркт миокарда, инфаркт головного мозга, ампутация конечностей, слепота или перевод на гемодиализ) и смерть от всех причин. Установлено, что регулярный самоконтроль гликемии способствовал уменьшению общей смертности на 51%, частоты развития заболеваний, сопряженных с СД, – на 31%.
При этом в подгруппе больных, получавших инсулин, смертность снизилась на 42%, частота развития сердечно-сосудистых заболеваний – на 28%. Таким образом, наблюдалось значительное уменьшение фатальных и нефатальных микро- и макрососудистых событий.
Фермент, используемый в тест-полосках, восприимчив только к глюкозе. Он практически не взаимодействует с кислородом и лекарственными средствами, содержащимися в крови пациента. Контур ТС имеет большой экран для легкого считывания информации. Прибор компактный и удобный для переноски.
Таким образом, в настоящее время активный самоконтроль глюкозы в крови является неотъемлемой частью терапии СД. Он позволяет оценить эффективность проводимых лечебных мероприятий и своевременно скорректировать их. Благодаря этому управлять СД и, как следствие, влиять на развитие его осложнений становится гораздо легче.
Источник: http://umedp.ru/articles/postprandialnaya_glikemiya_i_serdechnososudistye_zabolevaniya_u_bolnykh_sakharnym_diabetom_2_tipa_.html